Вскоре после описанных Кэрроллом приключений Алисы в её доме случается пожар. Родители Алисы погибают, сама она спасается, получив серьёзные ожоги и психические травмы. Вскоре она оказывается в психиатрической лечебнице Рутледж (Rutledge Asylum), где проводит несколько лет. Лечение, оказываемое ей в Рутледже, не даёт эффекта — Алиса не реагирует ни на что происходящее вокруг, пребывая в состоянии кататонии. Сознание Алисы заблокировало чувство вины — она считает себя ответственной за смерть родителей, так как чувствовала сквозь сон запах дыма, но не пожелала просыпаться, покидать Страну Чудес. Лечащий врач Алисы в качестве эксперимента даёт ей в руки её детскую игрушку — кролика. Это вызывает толчок в её сознании, Алиса снова оказывается в Стране Чудес, но уже обезображенной её больным разумом.

Как и предыдущая игра «American McGee’s Alice», «Madness Returns» базируется на классических сказках Льюиса Кэрролла «Алиса в Стране Чудес» и «Алиса в Зазеркалье». Однако, в отличие от произведений Кэрролла, игры представляют другой вариант Страны Чудес — мрачный, наполненный жестокостью и насилием.

Действие второй игры разворачивается почти сразу после окончания первой[7]. После десяти лет лечения Алиса выписалась из психиатрической клиники, хотя и не излечилась полностью от эмоциональной травмы, вызванной гибелью её родителей во время пожара.

Во время действия сюжета игры Алиса живёт в Лондоне в приюте для душевно травмированных сирот. Её психиатр, доктор Ангус Бамби, должен помочь ей справиться с кошмарными галлюцинациями, мучающими Алису до сих пор. Алиса хочет узнать причину гибели своих родителей. Она соглашается на прохождение курса гипноза, но всегда видит что-то страшное. Однажды (то есть в начале игры) она отправляется на рынок за лекарствами и встречает своего бывшего психиатра из психушки Рутледж, которая и помогла ей переехать в Лондон. В этот момент её снова начинают посещать кошмарные галлюцинации, и она вновь оказывается в Стране Чудес. Алиса узнаёт, что там за время её отсутствия поселилось страшное зло. Девушка вновь пытается спасти Страну чудес и узнать правду о своём прошлом.

Источник нынешнего растления Страны Чудес и, как следствие, безумия Алисы — пугающий Адский Поезд, гигантский локомотив, составленный из готических зданий. После прохождения Алисой всех сложностей и опасностей, девушка узнаёт правду: доктор Бамби — не тот, за кого себя выдаёт: он изнасиловал и убил старшую сестру Алисы Лиззи и устроил тот роковой пожар, дабы скрыть следы содеянного. Сейчас Бамби оболванивает своих пациентов и отдаёт их сутенёрам в сексуальное рабство и эксплуатацию. Алиса побеждает его чудовищное альтер-эго — Кукольника, тем самым уничтожая Адский Поезд и исцеляясь от безумия окончательно. В самом конце мы видим, как Алиса встречается с Бамби на вокзале и предъявляет ему обвинения в совершённом им преступлении, на что он отвечает, что ей никто не поверит и она ничего не докажет. Алиса перевоплощается в свою хладнокровную личность Страны Чудес и толкает психиатра под прибывающий поезд, убивая его.